类器官-T细胞共培养可在功能上分层肿瘤反应性T细胞及其对免疫检查点抑制剂的应答

肿瘤反应性T细胞（tumor-reactive T cells, TRTs）对于抗肿瘤免疫至关重要，但现有检测方法未能充分捕获此类细胞，因为这些方法无法重现肿瘤特异性抗原的多样性。在本研究中，我们表明，对患者来源的肿瘤类器官-T细胞共培养体系（patient-derived tumor organoid-T cell co-cultures, PDOTs）进行多重功能分析，能够在CD8、CD4以及双阴性（double-negative, DN）T细胞群体中稳健识别TRTs。单一活化标志物会低估TRT反应，而整合分析则揭示了更广泛的功能谱。阻断MHCI可消除CD8和DN TRT反应，同时保留CD4反应性，这支持了不同T细胞谱系中依赖抗原的识别机制。肿瘤患者来源类器官（PDO）表达MHCI和MHCII，且PDOTs可用于从外周血中生成并检测TRTs。PD1阻断诱导了异质性反应，增强了CD8和DN细胞活性，并意外提高了CD4反应性。PDOTs还进一步鉴定出其他抑制性通路；在与PD1阻断联合进行治疗性靶向时，这些通路可增强TRT反应。这些发现确立了PDOTs作为识别TRTs并对患者特异性肿瘤-T细胞检查点免疫治疗反应进行功能分层的平台。

肿瘤反应性T细胞（TRTs）对于抗肿瘤免疫至关重要，但目前的检测方法未能完整捕获这类细胞，因为这些方法无法重现肿瘤特异性抗原的多样性。在本研究中，我们表明，对患者来源的肿瘤类器官-T细胞共培养体系（PDOTs）进行多重功能分析，能够在CD8、CD4及双阴性（DN）T细胞群体中稳健地鉴定TRTs。单一活化标志物会低估TRT反应，而整合分析则揭示了更广泛的功能谱。MHCI阻断消除了CD8和DN型TRT反应，同时保留了CD4反应性，这支持了跨T细胞谱系的抗原依赖性识别。肿瘤PDO表达MHCI和MHCII，且PDOTs能够从外周血中诱导并检测TRTs。PD1阻断诱导了异质性反应，增强了CD8和DN细胞活性，并出人意料地提高了CD4反应性。PDOTs还进一步鉴定出其他抑制性通路；在与PD1阻断联合进行治疗性靶向时，这些通路可增强TRT反应。这些发现确立了PDOTs作为一种用于鉴定TRTs并对患者特异性的肿瘤-T细胞检查点免疫治疗反应进行功能分层的平台。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.727968v1?rss=1

🏷️ 肿瘤类器官 T细胞共培养 肿瘤反应性T细胞 免疫检查点抑制剂 PD1阻断 抗肿瘤免疫