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开发针对实体瘤且具有临床疗效的 CAR-T 细胞疗法，需要对受体设计、功能适应性和可制造性进行审慎优化。在推动低亲和力 HER2 靶向 CAR-T 细胞进入临床应用的过程中，我们发现，体内抗肿瘤活性最强的候选构建体——由 CD8α 铰链区和跨膜区以及 4-1BB 共刺激结构域组成——表现出可测量的持续性信号传导。这种基础性的、非抗原依赖性信号传导很可能由 CAR 在细胞表面的高表达所驱动，并且在研究级制备条件下与细胞凋亡增加及离体扩增能力下降相关。对跨膜结构域的改造降低了 CAR 的表面表达，但未能缓解持续性信号传导，反而削弱了抗肿瘤活性。相比之下，在小规模研究培养体系中，采用达沙替尼对 CAR 信号传导进行短暂的药理学抑制，能够挽救扩增能力并减少细胞凋亡。值得注意的是，在大规模、符合 GMP 规范的生产过程中，这些与持续性信号传导相关的缺陷在很大程度上并不存在，从而实现了 CAR-T 细胞的稳健扩增，且补充达沙替尼并未带来额外获益。综上，这些发现表明，持续性信号传导并非天然有害于 CAR-T 细胞的性能，其功能后果在很大程度上取决于生产背景。我们的研究强调了在具有临床相关性的生产平台中评估 CAR 候选构建体的重要性，并支持将这一基于 4-1BB 的 HER2 特异性 CAR-T 细胞产品推进至临床试验。
S.G.、A.R.-G.、A.U.-I.、J.D.、H.C. 和 M.J. 是与 CAR-T 细胞治疗相关专利的发明人。A.P. 报告称，其从阿斯利康、罗氏、辉瑞、诺华、第一三共和 Ona Therapeutics 获得顾问及咨询费用；从阿斯利康、罗氏、诺华和第一三共获得讲课费用；其所在机构从阿斯利康、诺华、罗氏和第一三共获得财务利益；其本人为 Reveal Genomics 的股东及员工；已提交专利申请 PCT/EP2016/080056、PCT/EP2022/086493、PCT/EP2023/060810、EP23382703 和 EP23383369。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724226v1?rss=1
🏷️ CAR-T细胞疗法 HER2靶向 4-1BB共刺激 基础信号传导 细胞制造工艺 达沙替尼