基质刚度导致的细胞核限制驱动牙龈成纤维细胞的表观基因组重编程

牙周病的特征是牙龈细胞外基质的进行性降解，以及其对驻留基质细胞所施加的物理限制作用的丧失。在人牙周组织中，ECM胶原的完整性与基质细胞中可变性核组蛋白乙酰化水平呈负相关。我们假设，基质刚度可直接协调基质细胞中的一种表观基因组转变。我们采用一种三维机械可调谐水凝胶系统，在健康牙龈组织与牙周炎受累牙龈组织的机械范围内，独立调控其储能模量。基质刚度可在供体来源的人牙龈成纤维细胞中驱动全基因组水平的响应。与更为宽松的软基质相比，基质诱导的限制会导致各向同性的细胞核几何形态以及折叠的核膜结构。H3K27Ac通过一种依赖于刚度和肌动-肌球蛋白收缩性的机制而受到抑制。在刚性基质中，DNMT抑制可恢复高乙酰化染色质状态，同时核膜折叠持续存在。在基因组层面，刚性基质限制驱动全局CpG甲基化增加，该增加集中于着丝粒周围卫星重复序列和重复序列密集区域，而胶原合成基因启动子和CTCF结合位点则呈选择性低甲基化。非经典NF-κB炎症信号通路因MAP3K14启动子甲基化而被减弱，且药理学NIK抑制可将软基质成纤维细胞中TLR2刺激诱导的IL-6分泌降低至与刚性条件相当的水平。这些发现表明，牙龈ECM是基质炎症反应能力的主动性表观基因组调控因子，并为通过靶向基质力学性质以恢复牙周炎中的基质稳态提供了机制性依据。

牙周疾病的特征是牙龈细胞外基质的进行性降解，以及其对驻留基质细胞施加的物理限制作用的丧失。在人牙周组织中，ECM胶原完整性与基质细胞中兼性核组蛋白乙酰化水平呈负相关。我们假设，基质刚度可直接协调基质细胞中的表观基因组转变。我们采用一种三维力学可调的水凝胶体系，在健康与牙周炎受累牙龈组织的力学范围内独立调控储能模量。基质刚度在供体来源的人牙龈成纤维细胞中驱动了全基因组范围的应答。与更为宽松的软基质相比，基质诱导的限制导致细胞核呈各向同性几何形态，并形成折叠的核膜结构。H3K27Ac通过一种依赖于刚度和肌动-肌球蛋白收缩性的机制受到抑制。在刚性基质中，DNMT抑制可恢复高乙酰化染色质状态，同时核膜折叠持续存在。在基因组水平上，刚性基质限制驱动了全局CpG甲基化增加，主要集中于着丝粒周围卫星重复序列和重复序列富集区域，而胶原合成基因启动子和CTCF结合位点则发生选择性低甲基化。非经典NF-κB炎症信号通路通过MAP3K14启动子甲基化而减弱，且药理学抑制NIK可将软基质成纤维细胞中TLR2刺激诱导的IL-6分泌降低至与刚性条件相当的水平。这些发现表明，牙龈ECM是基质炎症能力的主动性表观基因组调控因子，并为通过靶向基质力学特性恢复牙周炎中的基质稳态提供了机制性依据。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.728299v1?rss=1

🏷️ 基质刚度 牙龈成纤维细胞 表观基因组重编程 DNA甲基化 核力学 牙周炎