有毒性Tau-PFKFB3回路降低F2,6BP水平并驱动神经退行性变

阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆是一类进行性神经退行性疾病，其特征表现为Tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集。越来越多的证据表明，代谢失调参与了AD的发病机制，然而代谢改变如何影响神经元完整性仍不清楚。在本研究中，我们鉴定出PFKFB3-F2,6BP（果糖-2,6-二磷酸）代谢轴功能障碍是AD的一个关键特征。我们发现，病理性Tau聚集体会异常隔离PFKFB3，限制其活性并导致F2,6BP耗竭。F2,6BP通过多种趋同机制发挥保护作用：（i）直接激活多核苷酸激酶3'-磷酸酶（PNKP），促进DNA链断裂修复；（ii）转录性上调蛋白磷酸酶2A催化亚基（PP2CA），以限制Tau磷酸化；（iii）稳定PFKFB3，从而减少其被聚集体隔离；以及（iv）直接抑制Tau聚集。 这些发现确立了F2,6BP作为连接AD中代谢调控与基因组稳定性及蛋白质稳态的核心枢纽。重要的是，外源性补充F2,6BP能够在多种不同模型系统中挽救多种病理特征，包括诱导神经元细胞系（iN）、原代神经元、器官型海马脑片培养，以及果蝇AD模型。这些结果重新定义了F2,6BP，表明其是一种能够在神经元中直接协调基因组维持和蛋白质稳态的代谢物。总体而言，本研究确定PFKFB3-F2,6BP轴是驱动AD发病机制的核心因素，并且是一个具有前景的治疗靶点。

阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆是一类进行性神经退行性疾病，其特征表现为 Tau 蛋白和 β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集。越来越多的证据表明，代谢失调促成了 AD 的发病机制，然而代谢改变如何影响神经元完整性仍不清楚。在本研究中，我们鉴定出 PFKFB3-F2,6BP（果糖-2,6-二磷酸）代谢轴的功能障碍是 AD 的一个关键特征。我们表明，病理性 Tau 聚集体会异常隔离 PFKFB3，限制其活性并导致 F2,6BP 耗竭。F2,6BP 通过多种趋同机制发挥保护作用：（i）直接激活多核苷酸激酶 3'-磷酸酶（PNKP），以促进 DNA 链断裂修复；（ii）转录性上调蛋白磷酸酶 2A 催化亚基（PP2CA），以限制 Tau 磷酸化；（iii）稳定 PFKFB3，从而减少其被隔离进入聚集体；以及（iv）直接抑制 Tau 聚集。这些发现确立了 F2,6BP 作为连接 AD 中代谢调控与基因组稳定性及蛋白质稳态的核心枢纽的重要地位。值得注意的是，外源性补充 F2,6BP 可在多种模型系统中挽救多种病理特征，包括诱导神经元细胞系（iN）、原代神经元、海马器官型切片培养以及 AD 果蝇模型。这些发现重新定义了 F2,6BP，将其视为一种能够在神经元中直接协调基因组维持与蛋白质稳态的代谢物。总体而言，本研究鉴定出 PFKFB3-F2,6BP 轴是驱动 AD 发病机制的核心因素，也是一个极具前景的治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.28.728580v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 Tau蛋白聚集 PFKFB3-F2,6BP代谢轴 神经退行性变 DNA损伤修复 治疗靶点