真核生物中线粒体DNA拷贝数调控的保守机制

线粒体质量和线粒体DNA（mtDNA）拷贝数在细胞、组织和个体水平上与代谢需求相耦联，然而，mtDNA稳态调控的分子基础尚不清楚。在此，我们表明，线粒体及mtDNA拷贝数受铁-硫（Fe-S）簇、谷胱甘肽和半胱氨酸区室化的调控；我们在从植物到人类细胞的一系列模型系统中对这一机制进行了例证。通过全基因组CRISPR筛选，我们发现线粒体ABC家族转运蛋白ABCB7是mtDNA拷贝数的负调控因子。在人类细胞中对ABCB7进行部分沉默可使mtDNA增加2–3倍，并提高线粒体质量和功能。ABCB7沉默会激活细胞铁饥饿反应，同时促使Fe-S簇在线粒体中积累并在胞质中耗竭，从而稳定线粒体谷胱甘肽转运蛋白SLC25A39。谷胱甘肽自胞质向线粒体的转运伴随着胞质半胱氨酸耗竭和线粒体半胱氨酸积累，这一过程在线粒体DNA拷贝数增加中既是必需的也是充分的，并以整合性应激反应依赖的方式发生，同时诱导PGC1{beta}和ERR以驱动线粒体基因表达。在黑腹果蝇、酿酒酵母和拟南芥中，对ABCB7同源物进行沉默或引入部分功能缺失突变，均会在这些生物体内引发类似的mtDNA增加。上述数据揭示了一种基本的代谢逻辑，即氧化还原辅因子的区室化与细胞器基因组含量相耦联；这是一个跨真核生物保守、且早于mtDNA复制机制出现的调控轴。

线粒体质量和线粒体DNA（mtDNA）拷贝数与细胞、组织及个体水平上的代谢需求相耦联；然而，mtDNA稳态调控的分子基础尚不清楚。本文表明，线粒体及mtDNA拷贝数受铁-硫（Fe-S）簇、谷胱甘肽和半胱氨酸的区室化调控；我们在从植物到人类细胞的多种模型系统中对这一机制进行了阐释。通过全基因组CRISPR筛选，我们发现线粒体ABC家族转运蛋白ABCB7是mtDNA拷贝数的负调控因子。在人类细胞中对ABCB7进行部分沉默可使mtDNA增加2–3倍，并提高线粒体质量和功能。ABCB7沉默激活了细胞铁饥饿反应，同时促使Fe-S簇在线粒体内积累并在胞质中耗竭，从而稳定线粒体谷胱甘肽转运蛋白SLC25A39。谷胱甘肽自胞质向线粒体的转运伴随着胞质半胱氨酸耗竭和线粒体半胱氨酸积累，而这种变化在依赖整合性应激反应的条件下，对增加mtDNA拷贝数既是必要的也是充分的，并通过诱导PGC1β和ERR来驱动线粒体基因表达。对黑腹果蝇（D. melanogaster）、酿酒酵母（S. cerevisiae）和拟南芥（A. thaliana）中ABCB7同源基因的沉默或部分功能缺失突变，同样会在这些生物体内引发mtDNA的类似增加。这些数据揭示了一种基本的代谢逻辑，即通过氧化还原辅因子的区室化将细胞器基因组含量相耦联；这是一个跨真核生物保守、且早于mtDNA复制机制出现的调控轴。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.727956v1?rss=1

🏷️ 线粒体DNA拷贝数 ABCB7转运蛋白 铁硫簇代谢 谷胱甘肽区室化 整合性应激反应 真核保守机制