背景：电离辐射（IR）通过诱导细胞衰老、DNA损伤、凋亡细胞清除缺陷以及克隆性造血（CH）驱动因子失调，加速动脉粥样硬化。尽管低剂量秋水仙碱可降低冠状动脉疾病中的缺血性心血管事件，但其血管保护作用的确切分子机制仍未被完全阐明，且其是否能够减轻放射相关血管损伤尚不清楚。 方法：将骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）经低剂量秋水仙碱预处理后暴露于2 Gy电离辐射。采用RNA测序、免疫印迹和分子对接评估其分子效应。在体内，采用部分颈动脉结扎（PLCL）模型并结合空间蛋白质组学检测其效应。对胸部恶性肿瘤患者放射治疗（RT）前后的单核细胞来源巨噬细胞（HMDMs）进行分析。 结果：低剂量秋水仙碱抑制了IR诱导的巨噬细胞衰老信号，同时保留了NRF2活性。在无细胞实验中，秋水仙碱以剂量依赖性方式直接激活乙醛脱氢酶2（ALDH2）（EC50 1–5 nM），从而确定ALDH2为秋水仙碱的直接分子靶点。照射后，秋水仙碱恢复了ALDH2水平，降低了线粒体（mt）ROS依赖性的p90核糖体S6激酶（p90RSK）活化和脂质过氧化，维持了TET2和DNMT3A的表达，挽救了受损的凋亡细胞清除功能，同时防止烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和三磷酸腺苷（ATP）耗竭。这些保护作用依赖于ALDH2，因为在ALDH2被抑制或耗竭时这些作用消失，而药理学激活ALDH2则可模拟这些效应。在体内，秋水仙碱减轻了辐射诱导的动脉粥样硬化和巨噬细胞衰老相关干性（SAS）。与此一致，患者在RT后获得的巨噬细胞显示ALDH2降低，同时mtROS、脂质过氧化和衰老增加。 结论：上述发现表明，ALDH2是此前未被认识的秋水仙碱分子靶点，其将线粒体氧化还原调控与抑制辐射诱导的巨噬细胞衰老及动脉粥样硬化联系起来，并可能有助于解释低剂量秋水仙碱在心血管疾病中的疗效。
背景：电离辐射（IR）可通过诱导细胞衰老、DNA损伤、凋亡细胞清除缺陷以及克隆性造血（CH）驱动因子的失调，加速动脉粥样硬化。尽管低剂量秋水仙碱可降低冠状动脉疾病中的缺血性心血管事件，但其发挥血管保护作用的精确分子机制尚未完全阐明，且其是否能够减轻放射相关血管损伤仍属未知。
方法：骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）经低剂量秋水仙碱预处理后暴露于2 Gy电离辐射。采用RNA测序、免疫印迹和分子对接评估其分子效应。在体内，利用部分颈动脉结扎（PLCL）模型并结合空间蛋白质组学检测其作用。对胸部恶性肿瘤患者放射治疗（RT）前后的人单核细胞来源巨噬细胞（HMDMs）进行分析。
结果：低剂量秋水仙碱抑制了IR诱导的巨噬细胞衰老信号，同时保留了NRF2活性。在无细胞实验中，秋水仙碱以剂量依赖性方式直接激活乙醛脱氢酶2（ALDH2）（EC50 1–5 nM），从而确定ALDH2为秋水仙碱的直接分子靶点。照射后，秋水仙碱恢复了ALDH2水平，降低了线粒体（mt）ROS依赖性的p90核糖体S6激酶（p90RSK）活化和脂质过氧化，维持了TET2和DNMT3A的表达，挽救了受损的凋亡细胞清除功能，同时防止烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和三磷酸腺苷（ATP）耗竭。这些保护作用依赖于ALDH2，因为在ALDH2被抑制或耗竭时，这些作用消失，而药理学激活ALDH2则可模拟这些效应。在体内，秋水仙碱减轻了辐射诱导的动脉粥样硬化和巨噬细胞衰老相关干性（SAS）。与此一致，患者在RT后获得的巨噬细胞表现出ALDH2降低，并伴随mtROS、脂质过氧化和衰老增加。
结论：这些发现表明，ALDH2是秋水仙碱此前未被识别的分子靶点，它将线粒体氧化还原调控与对辐射诱导巨噬细胞衰老和动脉粥样硬化的抑制联系起来，并可能有助于解释低剂量秋水仙碱在心血管疾病中的疗效。
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🏷️ 秋水仙碱 ALDH2 辐射诱导衰老 巨噬细胞 动脉粥样硬化 线粒体氧化应激