FOXA1-HNF4A的协同结合源于基序间距和核小体结构

先导因子假说认为，特化的转录因子能够接近核小体DNA，从而使次级因子得以结合，这意味着染色质开放遵循一种层级式机制。然而，近期证据表明，先导因子与非先导因子之间的协同结合可以在依赖具体情境的方式下发生。在本文中，我们界定了决定FOXA1与HNF4A协同结合的序列与染色质特征。通过在初始细胞中双重诱导FOXA1和HNF4A——这类细胞内源性不表达这两种因子——我们鉴定出一类基因组位点，这些位点需要两种因子同时存在才能发生结合，并且位于起初不可及的染色质中。一个双头卷积神经网络在这些位点中未发现新的复合基序，反而提示基序排列才是其区别性特征。协同位点富集有间距为15–60 bp的FOXA1-HNF4A基序对，这种“软语法”规则与核小体介导的协同性一致。这一间距特征在HepG2细胞和原代胎儿肝细胞中内源性共同结合的位点上也重复出现。利用一种多重体外核小体结合测定方法（Pioneer-seq），我们表明，在不同位置上，FOXA1与核小体DNA的结合强于HNF4A；并且，在天然核小体序列上，协同结合强度主要由FOXA1基序相对于核小体二分轴的位置所预测。综上，这些结果支持这样一种模型：定位良好的核小体充当支架，通过基序的空间组织促进转录因子的协同结合，而不是作为一道屏障由一个因子为另一个因子清除。

先导因子假说认为，特化的转录因子能够接近核小体DNA，从而使次级因子得以结合，这意味着染色质开放遵循一种层级式机制。然而，近期证据表明，先导因子与非先导因子之间的协同结合可以在依赖具体情境的方式下发生。在此，我们界定了决定FOXA1与HNF4A协同结合的序列与染色质特征。通过在幼稚细胞中对FOXA1和HNF4A进行双重诱导——这类细胞内源性不表达任何一种因子——我们鉴定出一类基因组位点，这些位点需要两种因子同时存在才能发生结合，并且位于初始不可及的染色质中。双头卷积神经网络在这些位点中未发现新的复合基序，反而表明基序排列才是其区别性特征。协同位点中显著富集了间隔15–60 bp的FOXA1-HNF4A基序对，这种“软语法”规则与核小体介导的协同性相一致。这一间隔特征在HepG2细胞和原代胎儿肝细胞中内源性共结合位点上再次出现。利用一种多重体外核小体结合测定方法（Pioneer-seq），我们显示FOXA1在不同位置上与核小体DNA的结合强度均强于HNF4A；并且，在天然核小体序列上，协同结合强度主要由FOXA1基序相对于核小体dyad的位置所预测。综上，这些结果支持这样一种模型：定位良好的核小体充当支架，通过基序的空间组织促进转录因子的协同结合，而不是作为一个需要由某一因子为另一因子清除的屏障。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.728252v1?rss=1

🏷️ 转录因子协同结合 FOXA1 HNF4A 核小体结构 基序间距 染色质可及性