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葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）是成人最常见的眼内癌症类型，在发生转移后其中位生存期约为1年。转移性UM在很大程度上对治疗不敏感，且目前尚无有效的药物治疗手段，因此总体生存率较差。GNAQ和GNA11蛋白（GNAQ/11）的激活突变是超过90% UM病例中的致癌起始事件。尽管目前尚未发现针对GNAQ/11致癌蛋白的靶向疗法，但一种名为FR900359（FR）的天然化合物可选择性抑制致癌型和野生型GNAQ/11。我们开展了一项功能基因组学筛选，以鉴定两株UM细胞系（92.1和MEL202）中驱动FR耐药的因素。该筛选在两株细胞系中共鉴定出11个基因，作为FR耐药驱动因子的候选基因。预测这其中5个基因（ABCB1、PLCB4、GRM1、PLCE1、PDGFRB）的过表达可赋予对FR治疗的耐药性。强制表达ABCB1或PLCB4并不能立即赋予对FR的耐药性，尽管任一转基因的过表达均导致耐药克隆出现的频率远高于亲本细胞中自发发生的水平。我们表明，UM细胞中仅有相对较小的一部分能够耐受PLCB4和ABCB1的初始过表达，但FR处理会促使这一细胞群体扩增。我们利用ABCB1-tGFP融合蛋白的表达分离出未经药物暴露的UM细胞。我们表明，这些细胞对FR呈一致性耐药，而不同于总体肿瘤细胞群体。最后，对这些未经药物暴露的ABCB1-tGFP+ UM细胞的进一步实验观察到，这些细胞表现出显著较低的蛋白质翻译速率，类似于BAP1缺失的UM细胞。这些发现提示，对靶向GNAQ/11抑制剂的耐药性是由异质性UM细胞群体内后天获得的遗传改变与表观遗传状态之间的相互作用所决定的。
葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）是成人最常见的眼内癌症类型，在发生转移后其中位生存期约为1年。转移性UM在很大程度上对治疗不敏感，目前尚无有效的药物治疗手段，因此总体生存率较低。GNAQ和GNA11蛋白（GNAQ/11）的激活性突变是超过90% UM病例中的致癌起始事件。尽管目前尚未发现针对GNAQ/11致癌蛋白的靶向治疗，但一种名为FR900359（FR）的天然化合物是致癌型和野生型GNAQ/11的选择性抑制剂。我们进行了功能基因组学筛选，以鉴定两种UM细胞系（92.1和MEL202）中驱动FR耐药的因素。该筛选在两种细胞系中共鉴定出11个基因，作为FR耐药驱动因子的候选基因。其中5个基因（ABCB1、PLCB4、GRM1、PLCE1、PDGFRB）的过表达被预测可赋予对FR治疗的耐药性。强制表达ABCB1或PLCB4并未立即赋予细胞对FR的耐药性，尽管任一转基因的过表达均导致耐药克隆出现的频率远高于亲本细胞中自发发生的水平。我们表明，UM细胞中仅有相对较小的一部分能够耐受PLCB4和ABCB1的初始过表达，但FR处理会促进这一细胞群体的扩增。ABCB1-tGFP融合蛋白的表达被用于分离未经药物暴露的UM细胞。我们表明，与肿瘤细胞总体群体不同，这些细胞对FR表现出一致性的耐药性。最后，对未经药物暴露的ABCB1-tGFP+ UM细胞的进一步实验观察到，这些细胞与BAP1缺失型UM细胞相似，表现出显著更低的蛋白质翻译速率。这些发现提示，对靶向GNAQ/11抑制剂的耐药性是由异质性UM细胞群体内后天获得的遗传改变与表观遗传状态之间的相互作用所决定的。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728309v1?rss=1
🏷️ 葡萄膜黑色素瘤 功能基因组学筛选 FR900359耐药 GNAQ/GNA11 ABCB1 肿瘤异质性