TIAR依赖的可变剪接与脂质过氧化协同调控是骨髓基质中CML细胞对伊马替尼产生耐药性所必需的

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是慢性髓性白血病（CML）的一线治疗方法，但无法清除驻留于骨髓（BM）中的静息性CML细胞。尽管转录组适应和代谢重编程已被认为是使CML得以存活的机制，但RNA加工的贡献尚未得到充分表征；RNA加工已知能够扩展异构体谱，并在白血病中直接介导治疗耐药。我们此前发现，在经治疗数月后仍存活的CML细胞中检测到的一部分可变剪接（AS）变化，实际上在治疗开始后数小时内即已启动。在本研究中，我们在体内构建了人源化BM基质生态位，以探究人骨髓微环境对CML细胞基因表达和AS的影响。由基质促进的转录组适应主要靶向转录调控、跨膜转运、脂质代谢、呼吸作用以及能量生成。我们鉴定出RNA结合蛋白TIAR（T细胞胞内抗原相关蛋白）是介导CML存活的关键因子，并确定由TIAR依赖的转录后调控协调了由基质相互作用诱导的RNA加工—代谢程序。定量新生蛋白质组分析进一步证实，TIAR是代谢酶以及参与伊马替尼诱导红系分化相关蛋白的翻译调控因子。在与BM基质细胞的低氧共培养条件下，TIAR敲低降低了具有活性的红系分化细胞群体，同时伴随脂质过氧化增加和氧化还原电位下降。综上，这些发现表明，BM生态位内TIAR依赖的RNA加工是此前未被认识的CML治疗耐药机制，并提示其可能构成潜在的治疗脆弱性。

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是慢性髓性白血病（CML）的一线治疗方案，然而其无法清除驻留于骨髓（BM）中的静息性CML细胞。尽管转录组适应与代谢重编程已被认为是使CML得以存活的机制，但RNA加工的贡献仍缺乏充分表征；已知RNA加工能够扩展异构体谱，并在白血病中直接介导治疗耐药。我们此前发现，在经治疗后存活数月的CML细胞中检测到的一部分可变剪接（AS）变化，实际上在治疗开始后的数小时内即已启动。在本研究中，我们构建了体内人源化骨髓基质生态位，以探究人骨髓微环境对CML细胞基因表达和AS的影响。基质促进的转录组适应主要靶向转录调控、跨膜转运、脂质代谢、呼吸作用及能量生成。我们鉴定出RNA结合蛋白TIAR（T细胞胞内抗原相关蛋白）是介导CML存活的关键因子，并确定由TIAR依赖的转录后调控协同协调了由基质相互作用诱导的RNA加工—代谢程序。定量新生蛋白质组分析进一步证实，TIAR是代谢酶以及参与伊马替尼诱导红系分化的蛋白质的翻译调控因子。在与骨髓基质细胞的低氧共培养条件下，TIAR敲低可减少具有活性的红系分化细胞群体，并伴随脂质过氧化增加和氧化还原电位降低。综上所述，这些发现表明，骨髓生态位内TIAR依赖性的RNA加工是此前未被认识的CML治疗耐药机制，同时也提示其可能构成潜在的治疗脆弱性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728710v1?rss=1

🏷️ 慢性髓性白血病 可变剪接 TIAR 伊马替尼耐药 骨髓基质微环境 脂质过氧化