肺泡上皮细胞中线粒体调控因子TFAM的缺失驱动进行性肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）的特征是肺泡上皮修复失败和进行性纤维化重塑。尽管肺泡2型（AT2）细胞的异常重编程以及过渡性AT2状态的积累日益被认为是IPF的核心特征，但启动这些致病状态的上皮细胞内在机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们鉴定出线粒体转录因子A（TFAM）——一种调控线粒体DNA维持的因子——是AT2细胞稳态的关键调节因子。人IPF肺组织来源的AT2细胞中TFAM表达降低。在小鼠中，诱导性AT2细胞特异性Tfam缺失可导致自发性纤维化重塑，并增加其对博来霉素诱导肺损伤的易感性。在纤维化转化发生之前，TFAM缺失的AT2细胞即获得了KRT8+过渡状态特征和p21+衰老相关特征，同时伴随氧化磷酸化受损、氧化还原失衡、线粒体超氧阴离子积累、线粒体DNA编码呼吸基因受抑制以及线粒体超微结构破坏。TFAM缺失的AT2细胞形成了促纤维化分泌程序，从而促进细胞外基质沉积和成纤维细胞活化。我们进一步鉴定出胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）是TFAM缺失AT2细胞中诱导产生的一种分泌性介质。人IPF肺组织中的AT2细胞以及IPF患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中，IGFBP2水平均升高。在纤维化的人精密切割肺组织切片（hPCLS）上清液中可检测到IGFBP2。中和IGFBP2可减轻纤维化hPCLS中的促纤维化重塑。总体而言，我们的研究结果表明，TFAM依赖的线粒体稳态是一种上皮性检查点，将AT2细胞状态稳定性与驱动肺纤维化的上皮—间质串扰受损联系起来。

特发性肺纤维化（IPF）的特征是肺泡上皮修复失败以及进行性纤维化重塑。尽管肺泡2型（AT2）细胞的异常重编程及过渡性AT2状态的积累日益被认为是IPF的核心特征，但启动这些致病状态的上皮细胞内在机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们鉴定出线粒体转录因子A（TFAM）这一线粒体DNA维持的调控因子，是AT2细胞稳态的关键调节因子。人IPF肺组织的AT2细胞中TFAM表达降低。小鼠中可诱导的AT2细胞特异性Tfam缺失导致自发性纤维化重塑，并增加了对博来霉素诱导肺损伤的易感性。TFAM缺失的AT2细胞在纤维化转化发生之前即获得了KRT8+过渡性特征和p21+衰老相关特征，同时伴有氧化磷酸化受损、氧化还原失衡、线粒体超氧阴离子积累、线粒体DNA编码呼吸基因受抑制以及线粒体超微结构破坏。TFAM缺失的AT2细胞形成了促纤维化分泌程序，从而促进细胞外基质沉积和成纤维细胞活化。我们进一步鉴定出胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）是TFAM缺失AT2细胞中诱导产生的一种分泌性介导因子。人IPF肺组织的AT2细胞以及IPF患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中，IGFBP2水平均升高。在纤维化的人肺精准切片（hPCLS）上清液中也检测到了IGFBP2。中和IGFBP2可减轻纤维化hPCLS中的促纤维化重塑。总体而言，我们的研究结果表明，TFAM依赖的线粒体稳态是一种上皮检查点，将AT2细胞状态稳定性与受损的上皮—间质串扰联系起来，从而驱动肺纤维化。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.28.728065v1?rss=1

🏷️ 肺纤维化 AT2细胞 TFAM 线粒体稳态 IGFBP2 上皮-间质串扰