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TP53突变型癌症常常积累p53蛋白，从而形成一种潜在的、由丰度放大的治疗靶点；但在受应激的正常细胞中，野生型p53也可能升高。本研究界定了一种细胞内策略的定量设计要求，该策略旨在靶向TP53突变/高p53癌症中p53的RHSVV/PAb240样构象暴露。我们整合了DepMap细胞系注释、p53丰度数据、NCI TP53突变资源以及Human Protein Atlas正常组织免疫组织化学数据，并将RHSVV/PAb240样暴露建模为一个潜在设计变量。我们在靶标结合亲和力、细胞内浓度、暴露比、输出非线性以及野生型应激条件等维度上，对仅基于丰度的模型与基于潜在RHSVV暴露判别的模型进行了比较。仅依赖丰度的靶向策略对应激表现脆弱，在默认3.0倍野生型应激背景及以上条件下不存在可行设计。相比之下，基于RHSVV暴露判别的模型在整个应激扫描范围内均保留了可行区域，在较低应激下所需的最低靶标对受应激正常细胞暴露比为3，在5倍应激时为10，在极端10倍应激时为30。稳健的可行区间要求暴露比为10–1000、有效Kd值为1–300 nM、细胞内浓度代理值为10–1000 nM，以及输出陡峭度为1.0–1.25。这些发现为未来受RHSVV/PAb240启发的p53状态选择性治疗设计界定了可证伪的分子要求。
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TP53 突变癌症中针对 RHSVV/PAb240 样 p53 暴露的丰度放大型类药靶向设计空间需求
Takehiro Ishikawa
doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.27.728141
Takehiro Ishikawa 佐治亚理工学院
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摘要
TP53 突变型癌症常常积累 p53 蛋白，从而形成一种潜在的由丰度放大所支持的治疗靶点，但野生型 p53 在受压正常细胞中也可能升高。本研究界定了一种细胞内策略的定量设计要求，该策略旨在靶向 TP53 突变/高 p53 癌症中 p53 的 RHSVV/PAb240 样构象暴露。我们整合了 DepMap 细胞系注释、p53 丰度数据、NCI TP53 突变资源以及 Human Protein Atlas 正常组织免疫组织化学数据，并将 RHSVV/PAb240 样暴露建模为一个潜在设计变量。我们比较了仅基于丰度的模型与基于潜在 RHSVV 暴露判别的模型，比较维度包括靶标结合亲和力、细胞内浓度、暴露比、输出非线性以及野生型应激条件。仅依赖丰度的靶向策略对应激较为脆弱，在默认 3.0 倍野生型应激背景及以上条件下不存在可行设计。相比之下，基于 RHSVV 暴露判别的模型在整个应激扫描范围内均保留了可行区域，在较低应激下所需的最低靶标对受压正常细胞暴露比为 3，在 5 倍应激时为 10，在极端 10 倍应激时为 30。稳健的可行带要求暴露比为 10–1000、有效 Kd 值为 1–300 nM、细胞内浓度代理值为 10–1000 nM，以及输出陡峭度为 1.0–1.25。这些发现为未来受 RHSVV/PAb240 启发的 p53 状态选择性治疗设计界定了可证伪的分子要求。
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发表于 2026 年 5 月 30 日。
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TP53 突变癌症中针对 RHSVV/PAb240 样 p53 暴露的丰度放大型类药靶向设计空间需求
Takehiro Ishikawa
bioRxiv 2026.05.27.728141； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.27.728141
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TP53 突变癌症中针对 RHSVV/PAb240 样 p53 暴露的丰度放大型类药靶向设计空间需求
Takehiro Ishikawa
bioRxiv 2026.05.27.728141； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.27.728141
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.728141v1?rss=1
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