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背景：快速上升至高海拔会导致急性高原病（AMS）以及危及生命的肺水肿/脑水肿，然而目前尚无任何预防措施能够实现即时习服。间歇性低氧训练（IHT）可建立一种“低氧记忆”，从而加速对高海拔的适应，但其细胞与分子基础仍未明确，这限制了有效药物策略的开发。 方法：在一项人体队列研究中，18名平原居民被平均分为两组，其中一组在上升至3,500米之前接受IHT，另一组未接受IHT。采用红细胞和血浆的多组学谱分析，并结合葡萄糖同位素示踪，考察IHT对高海拔习服过程中代谢效应的影响。进一步利用基因工程小鼠开展临床前研究，以阐明IHT诱导的低氧记忆促进快速高海拔习服的分子与代谢基础。 结果：代谢组学研究显示，糖皮质激素是此前未被认识的、由IHT诱导的内源性红系低氧记忆协调因子，并且其水平与AMS严重程度呈负相关。脂质组学和葡萄糖同位素示踪表明，经由糖皮质激素受体（GR）的糖皮质激素信号可协同增强葡萄糖代谢，并激活鞘氨醇激酶1（SPHK1）驱动的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）合成，从而对红细胞的氧释放能力和抗氧化能力进行预适应。补充糖皮质激素可增强红细胞SPHK1活化和氧输送，抵消多组织缺氧以及肺和肾中的中性粒细胞浸润。相反，红细胞特异性Sphk1缺失消除了糖皮质激素诱导的S1P生成，导致严重组织缺氧和加剧的肺部中性粒细胞浸润。 结论：本研究确立了糖皮质激素在红细胞代谢可塑性中的一种新功能，即通过增强氧输送作为低氧记忆机制，促进对高海拔的快速适应。这一此前未被认识的、GR介导的葡萄糖与鞘脂代谢重编程，为高海拔预适应、高海拔急症以及缺氧驱动性疾病提供了一种变革性的精准药理学策略。
背景：快速升至高海拔会导致急性高山病（AMS）以及危及生命的肺水肿/脑水肿，然而目前尚无任何预防措施能够实现即时适应。间歇性低氧训练（IHT）可建立一种“低氧记忆”，从而加速对高海拔的适应，但其细胞与分子基础仍未明确，这也阻碍了有效药物策略的开发。
方法：在人类队列研究中，18名海平面居住者被平均分为两组，其中一组在攀升至3,500米前接受IHT，另一组未接受IHT。采用红细胞和血浆的多组学分析，结合葡萄糖同位素示踪，考察IHT对高海拔适应过程中代谢效应的影响。进一步利用基因工程小鼠开展临床前研究，以阐明IHT诱导的低氧记忆促进高海拔快速适应的分子与代谢基础。
结果：代谢组学分析显示，糖皮质激素是此前未被认识的、由IHT诱导的内源性红系低氧记忆调控因子，且其水平与AMS严重程度呈负相关。脂质组学和葡萄糖同位素示踪表明，经由糖皮质激素受体（GR）的糖皮质激素信号可协同增强葡萄糖代谢，并激活由鞘氨醇激酶1（SPHK1）驱动的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）合成，从而预适应性地提高红细胞的氧释放能力和抗氧化能力。补充糖皮质激素可增强红细胞SPHK1活化和氧输送，抵消多组织缺氧以及肺和肾中的中性粒细胞浸润。相反，红细胞特异性Sphk1敲除消除了糖皮质激素诱导的S1P生成，导致严重组织缺氧并加剧肺部中性粒细胞浸润。
结论：我们确立了糖皮质激素在红细胞代谢可塑性中的一项新功能，即通过增强氧输送作为低氧记忆机制，促进对高海拔的快速适应。这种此前未被认识的、由GR介导的葡萄糖和鞘脂代谢重编程，为高海拔预适应、高海拔紧急救治及缺氧驱动性疾病提供了一种具有变革意义的精准药理学策略。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.26.728051v1?rss=1
🏷️ 高海拔适应 糖皮质激素 红细胞代谢重编程 低氧记忆 SPHK1-S1P通路 急性高原病