同源定向修复缺陷的突变与功能异质性及其临床意义

同源重组修复缺陷（HRd）涵盖多个基因的突变，但在临床上却被作为单一实体进行处理。在此，我们通过对多个HR通路基因的同基因背景敲除进行平行分析，并整合多组学分析以及全基因组范围的CRISPR-Cas9依赖性和耐药性筛选，表明HRd并非单一实体，而是存在于一个分子和功能的连续谱之中。BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D突变体共享许多与HRd相关的突变特征，而RAD51B、BRIP1和CDK12则表现出不同的基因组模式。 功能异质性同样十分明显：包括CIP2A在内的合成致死相互作用以及对PRDX1这一新型依赖性，在大多数HRd基因型中均具有显著表现；而对FANCM的依赖性则与以串联重复为特征的HRd亚型相关。在不同HRd背景下开展的PARPi耐药性筛选揭示了BRIP1和RECQL5是新的BRCA2特异性耐药基因。 因此，HRd是一个复杂的连续谱，这凸显了利用每位患者所有可获得的基因组特征来更新分子分类体系，对于指导精准干预至关重要。

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同源定向修复缺陷的突变与功能异质性及其临床意义

Salome Jingchen Zhao，Gene Ching Chiek Koh，Rachel Brough，Dragomir B Krastev，Veenu Tripathi，Feifei Song，Sheyne Choi，Daniella Black，Soraya Boushaki，Cherif Badja，Rebecca A Dagg，Giuseppe Rinaldi，Ping Jing Toong，Andrea Degasperi，Rohit Prakash，Scott Shooter，Jan Czarnecki，Yasin Memari，Helen R Davies，Stephen J Pettitt，Madalena B Tarsounas，Maria Jasin，Andrew Tutt，Andre Nussenzweig，Christopher J. Lord，Serena Nik-Zainal

doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.27.725139

Salome Jingchen Zhao 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Salome Jingchen Zhao 的 ORCID 记录

Gene Ching Chiek Koh 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Rachel Brough 2 英国伦敦癌症研究所 Breast Cancer Now Toby Robins 研究中心精准肿瘤学实验室，伦敦 SW3 6JB，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Dragomir B Krastev 2 英国伦敦癌症研究所 Breast Cancer Now Toby Robins 研究中心精准肿瘤学实验室，伦敦 SW3 6JB，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Dragomir B Krastev 的 ORCID 记录

Veenu Tripathi 3 美国马里兰州贝塞斯达美国国立卫生研究院国家癌症研究所基因组完整性实验室。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Feifei Song 2 英国伦敦癌症研究所 Breast Cancer Now Toby Robins 研究中心精准肿瘤学实验室，伦敦 SW3 6JB，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Sheyne Choi 2 英国伦敦癌症研究所 Breast Cancer Now Toby Robins 研究中心精准肿瘤学实验室，伦敦 SW3 6JB，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Daniella Black 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Soraya Boushaki 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Cherif Badja 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Rebecca A Dagg 4 英国牛津大学肿瘤学系基因组稳定性与肿瘤发生研究组，牛津 OX3 7DQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Giuseppe Rinaldi 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Ping Jing Toong 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Andrea Degasperi 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Rohit Prakash 5 美国纽约州纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心，纽约 NY 10065，美国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Scott Shooter 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Jan Czarnecki 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Yasin Memari 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Helen R Davies 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Stephen J Pettitt 2 英国伦敦癌症研究所 Breast Cancer Now Toby Robins 研究中心精准肿瘤学实验室，伦敦 SW3 6JB，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Madalena B Tarsounas 4 英国牛津大学肿瘤学系基因组稳定性与肿瘤发生研究组，牛津 OX3 7DQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者 Madalena B Tarsounas 的 ORCID 记录

Maria Jasin 5 美国纽约州纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心，纽约 NY 10065，美国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Andrew Tutt 2 英国伦敦癌症研究所 Breast Cancer Now Toby Robins 研究中心精准肿瘤学实验室，伦敦 SW3 6JB，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Andre Nussenzweig 6 美国国家癌症研究所 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Christopher J. Lord 2 英国伦敦癌症研究所 Breast Cancer Now Toby Robins 研究中心精准肿瘤学实验室，伦敦 SW3 6JB，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

Serena Nik-Zainal 1 英国剑桥大学临床医学院基因组医学系，剑桥 CB2 0QQ，英国。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站搜索该作者

通讯作者： sn206{at}cam.ac.uk

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摘要

同源定向修复缺陷（HRd）涵盖多个基因中的突变，但在临床上通常被视为单一实体。在本研究中，我们通过对多个 HR 通路基因的同基因背景敲除模型进行平行分析，并整合多组学分析以及全基因组范围的 CRISPR-Cas9 依赖性与耐药性筛选，表明 HRd 并非单一实体，而是存在于一个分子与功能连续谱之上。

BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C 和 RAD51D 突变体共享许多与 HRd 相关的突变特征，而 RAD51B、BRIP1、CDK12 则表现出不同的基因组模式。功能异质性同样明显：包括 CIP2A 在内的合成致死相互作用以及对 PRDX1 的一种新型依赖，在大多数 HRd 基因型中均具有显著性；而对 FANCM 的依赖则与以串联重复为特征的 HRd 亚型相关。在不同 HRd 背景下进行的 PARP 抑制剂耐药性筛选揭示，BRIP1 和 RECQL5 是新的 BRCA2 特异性耐药基因。因此，HRd 是一个复杂的连续谱，这进一步强调了利用每位患者可获得的全部基因组特征来更新其分子分类体系，对于指导精准干预至关重要。

利益冲突声明

专利：G.C.C.K.、G.R.、A.D.、H.R.D. 和 S.N-Z. 是以下专利申请的发明人，这些专利涵盖 HRDetect 算法的代码及知识产权原理（PCT/EP2017/060294）（H.R.D.，S.N-Z.）、特征的临床应用（PCT/EP2017/060289）（H.R.D.，S.N-Z.）、临床预测因子（PCT/EP2017/060298）（H.R.D.，S.N-Z.）、重排特征方法（PCT/EP2017/060279）（S.N-Z.）、突变特征方法（PCT/EP2023/056078）（A.D.，S.N-Z）、插入缺失特征方法（PCT/EP2024/077959）（G.C.C.K.，S.N-Z.）以及 PRRDetect 算法（PCT/EP2024/078030）（G.C.C.K.，G.R.，S.N-Z.）。与本手稿所述发现相关的一项英国专利申请已提交：GB2611291.2，“癌症治疗”，提交日期为 2026 年 5 月 14 日。C.J.L. 正在和/或曾经接受 AstraZeneca、Merck KGaA 和 Artios 的研究资助；曾从 Syncona、Sun Pharma、Gerson Lehrman Group、Merck KGaA、Vertex、AstraZeneca、Tango、3rd Rock、Ono Pharma、Artios、Abingworth、Tesselate、Dark Blue Therapeutics、Pontifax、Astex、Neophore、GlaxoSmithKline、Dawn Bioventures、Blacksmith Medicines 和 FoRx 获得咨询费、科学顾问委员会成员酬金或 honoraria；持有 Tango、Ovibio、Hysplex、Tesselate 和 Ariceum 的股票。他还是描述 DNA 修复抑制剂（包括 ATR 抑制剂）用途的专利的署名发明人，并将依据 ICR “发明人奖励”计划从其开发和应用中获益；同时还报告称，其与 PARP 抑制剂专利相关的该计划收益已支付至 C.J.L. 的个人账户以及癌症研究所的研究账户。Madalena Tarsounas 实验室的研究获得英国癌症研究会项目奖资助（DRCPGM\100001）。

已声明的资助信息

Jeffrey Cheah Foundation， https://ror.org/05r5ax121 Cancer Research UK 高级临床科学家奖 Dr. Josef Steiner 2019 年癌症研究奖 8020 Promotion Foundation， https://ror.org/02hce7r59 Cancer Research UK 先锋奖 Cancer Research UK Grand Challenge 奖 Cancer Research UK 早期检测项目奖 ，C60100/A27815 英国国家健康研究院（NIHR）研究教授职位资助 ，NIHR301627 Breast Cancer Now Cancer Research UK， https://ror.org/054225q67 ，A14276 NIHR 剑桥生物医学研究中心 ，BRC-1215-20014

版权

该预印本的。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。

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发表于 2026 年 5 月 29 日。

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bioRxiv 2026.05.27.725139； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.27.725139

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Salome Jingchen Zhao，Gene Ching Chiek Koh，Rachel Brough，Dragomir B Krastev，Veenu Tripathi，Feifei Song，Sheyne Choi，Daniella Black，Soraya Boushaki，Cherif Badja，Rebecca A Dagg，Giuseppe Rinaldi，Ping Jing Toong，Andrea Degasperi，Rohit Prakash，Scott Shooter，Jan Czarnecki，Yasin Memari，Helen R Davies，Stephen J Pettitt，Madalena B Tarsounas，Maria Jasin，Andrew Tutt，Andre Nussenzweig，Christopher J. Lord，Serena Nik-Zainal

bioRxiv 2026.05.27.725139； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.27.725139

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.725139v1?rss=1

🏷️ 同源重组缺陷 DNA修复 基因组异质性 合成致死 PARP抑制剂耐药 精准医学