霍乱弧菌中由环二鸟苷酸介导的生物膜形成膜蛋白的计算结构建模、功能表征及潜在抑制剂鉴定

由霍乱弧菌（Vibrio cholerae）引起的霍乱仍然是一个严峻的全球公共卫生挑战，而与细菌生物被膜形成相关的抗生素耐药性不断上升，进一步加剧了其危害。本研究揭示了假定蛋白（HP）TYC33605.1在环二鸟苷酸（c-di-GMP）介导的生物被膜调控中的作用，并鉴定出能够破坏该机制的天然抑制剂。功能注释结果表明，TYC33605.1是一种膜相关的二鸟苷酸环化酶（DGC），具有GGDEF结构域和感受结构域，这些结构对于c-di-GMP的合成和生物被膜的持续存在至关重要。同源建模与分子动力学（MD）模拟验证了其稳定的三维结构（C-score：-1.22；Ramachandran优势区域：91.1%）及其动态行为（平均RMSD：8.55 Å）。对1,092种天然化合物进行虚拟分子对接筛选后，鉴定出木犀草素（Luteolin，CID 5280445）和Sativanone（CID 13886678）为最佳候选物，二者表现出较强的结合亲和力（分别为-9.1和-9.0 kcal/mol），并与关键残基（Glu293、Arg364、Ala176）形成氢键、π-阳离子和疏水相互作用。MD模拟（100 ns）进一步证实了复合物的稳定性，其中木犀草素和Sativanone的RMSD波动（7.78 Å和8.13 Å）低于对照组和去配体蛋白。ADME/Tox特征分析显示其具有良好的药效学（PD）和药代动力学（PK）性质、高胃肠道吸收、无肝毒性以及类药性（符合Lipinski规则）。主成分分析、概率密度函数分析以及结合自由能分析进一步强调了配体诱导的构象稳定性。本研究提出了该假定蛋白的分子表征结果，并表明活性化合物木犀草素和Sativanone是靶向TYC33605.1的有前景抑制剂，为应对生物被膜介导的抗生素耐药性提供了一种新策略，也为霍乱弧菌中类似抗菌药物的发现提供了研究框架。

霍乱由霍乱弧菌（Vibrio cholerae）引起，仍然是全球公共卫生面临的严峻挑战，而与细菌生物膜形成相关的抗生素耐药性不断上升，进一步加剧了其危害。持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。

保留所有权利。未经许可不得转载。

发表于2026年5月29日。

题目：霍乱弧菌中环二鸟苷酸单磷酸介导的生物膜形成膜蛋白的计算结构建模、功能表征及潜在抑制剂鉴定

作者：Md. Nahid Hasan Joy，Md Kazy Ebnul Hasan，Md Sanowar Hossan，Md. Mahedi Hasan Sourov，Shahad Shahriar，Md. Faruk Hasan，Amit Kumar Dutta，Md. Enamul Haque

doi：https://doi.org/10.64898/2026.05.26.728059

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.26.728059v1?rss=1

🏷️ 霍乱弧菌 生物被膜 环二鸟苷酸 分子对接 膜蛋白建模 天然产物抑制剂