PCO371在甲状旁腺激素1型受体上的细胞内激动作用引发信号转导伙伴的全面激活

B1类G蛋白偶联受体（GPCR）的 小分子激动剂仍然较为罕见，因为这类受体通常需要较大的细胞外肽类配体才能被激活。PCO371是一个显著的例外：它是一种细胞内激动剂，最初为骨质疏松治疗而开发，能够从受体的胞质侧激活甲状旁腺激素1受体（PTH1R）。在本研究中，我们比较了PCO371与经典细胞外肽PTH1-34在PTH1R上的功能、药理学和结构特性，以阐明PCO371异常信号传导谱背后的机制。 在功能上，PCO371表现出明显较低的功能亲和力，并且对受体储备具有强依赖性，只有在受体高表达时才能实现完全激动；相比之下，PTH1-34在受体耗减条件下仍能维持稳健的信号传导。对于Gαs、Gαi3、Gαq（R183Q）、cAMP和β-arrestin-2通路的分析表明，操作模型分析显示PCO371是无偏向性的，能够与PTH1-34相同的转导子发生作用，但其效力约低1000倍。 我们的研究结果表明，与PTH1-34相比，PCO371是一种无偏向性但整体效力较低的激动剂，其信号传导效率依赖于受体储备和G蛋白偶联。PCO371的结合与β-arrestin相容，但只有在PTH1R高表达时，才会驱动可检测的β-arrestin-2募集。总体而言，这些发现界定了B1类GPCR中细胞内激动作用的机制基础，并为设计下一代利用这一新兴药理学空间的小分子调节剂提供了框架。

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PCO371在甲状旁腺激素1型受体上的细胞内激动作用导致信号传导伴侣的广泛激活

Farhaan Napier Khwaja， Zamara Mariam， Yasaman Abdolhay， David Poyner， Giuseppe Deganutti， Mark Wheatley， Hoor Ayub

bioRxiv 2026.05.27.728112； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.27.728112

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PCO371在甲状旁腺激素1型受体上的细胞内激动作用导致信号传导伴侣的广泛激活

Farhaan Napier Khwaja， Zamara Mariam， Yasaman Abdolhay， David Poyner， Giuseppe Deganutti， Mark Wheatley， Hoor Ayub

bioRxiv 2026.05.27.728112； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.27.728112

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.728112v1?rss=1

🏷️ 甲状旁腺激素1型受体 B1类GPCR 细胞内激动剂 信号转导 β-arrestin 受体储备