慢性轻度应激通过SOX6依赖性的少突胶质细胞谱系细胞功能障碍损害海马髓鞘形成

慢性应激会诱导大脑发生结构和功能改变，从而增加个体对重性抑郁障碍及其他精神疾病的易感性。髓鞘形成缺陷是应激相关障碍的关键病理特征，但将慢性应激与少突胶质细胞功能障碍联系起来的分子机制仍知之甚少。在本研究中，我们采用单核多组学测序绘制了暴露于慢性不可预知温和应激（CUMS）小鼠海马中基因表达和染色质可及性重塑图谱；CUMS是一种模拟人类日常应激源关键特征的模型。CUMS在海马细胞群中诱导了广泛的分子重编程，其中应激响应性基因网络显著富集抑郁相关基因。少突胶质细胞谱系表现出更高的脆弱性，CUMS优先扰乱未成熟OPC/中间状态，损害OPC迁移、OPC向ODC的谱系进展、细胞间通讯以及髓鞘形成。整合多组学分析鉴定出阶段特异性的顺式调控元件和应激敏感的基因调控网络，这些结果共同指向SOXD转录因子，尤其是SOX5和SOX6，是OPC功能障碍的关键调控因子。SOX6 ChIP-seq证实，SOX6可直接结合于与调控OPC形态发生、迁移及谷氨酸能信号传导相关基因有关的调控元件。CUMS降低了OPC中SOX6蛋白水平及SOX6相关调控网络活性，而通过OPC特异性增强子驱动恢复SOX6表达则挽救了应激诱导的OPC迁移和髓鞘形成缺陷。综上，这些发现界定了一种对应激敏感的SOXD/SOX6调控机制，将慢性应激与少突胶质细胞谱系功能障碍及髓鞘形成缺陷联系起来，并确定SOX6为具有治疗潜力的功能性调控节点，可用于干预应激相关脑病理。

慢性应激会诱导脑结构和功能发生改变，从而增加对重性抑郁障碍及其他精神疾病的易感性。髓鞘形成缺陷是应激相关障碍的关键病理特征，但将慢性应激与少突胶质细胞功能障碍联系起来的分子机制仍知之甚少。在本研究中，我们采用单核多组学测序，绘制了暴露于慢性不可预见性轻度应激（CUMS）小鼠海马中基因表达和染色质可及性重塑图谱；CUMS是一种模拟人类日常应激源关键特征的模型。CUMS诱导了海马细胞群体中广泛的分子重编程，其中应激响应基因网络显著富集抑郁症相关基因。少突胶质细胞谱系表现出更高的脆弱性，CUMS优先扰乱未成熟OPC/中间状态，损害OPC迁移、OPC向ODC的谱系进程、细胞间通讯以及髓鞘形成。整合多组学分析鉴定出阶段特异性的顺式调控元件和应激敏感的基因调控网络，并共同指向SOXD转录因子，尤其是SOX5和SOX6，作为OPC功能障碍的关键调控因子。SOX6 ChIP-seq证实，SOX6可直接结合于与控制OPC形态发生、迁移及谷氨酸能信号传导相关基因有关的调控元件。CUMS降低了OPC中SOX6蛋白水平及SOX6相关调控网络活性，而通过OPC特异性增强子驱动恢复SOX6表达，则挽救了应激诱导的OPC迁移和髓鞘形成缺陷。综上，这些发现界定了一种对应激敏感的SOXD/SOX6调控机制，将慢性应激与少突胶质细胞谱系功能障碍及髓鞘形成缺陷联系起来，并确定SOX6是一个具有应激相关脑病理治疗潜力的功能性调控节点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728722v1?rss=1

🏷️ 慢性轻度应激 少突胶质细胞 海马髓鞘形成 SOX6转录因子 单核多组学 抑郁相关病理