哺乳动物受精过程中精子TMEM95-FIMP复合物的结构及其抑制机制

TMEM95是一种位于精子顶体膜上的蛋白质，对哺乳动物受精至关重要。TMEM95如何促进精子—卵子相互作用在很大程度上仍不清楚。与之类似的精子受精蛋白通常以复合物形式发挥功能，这促使我们提出假设：TMEM95在精子上可能存在结合伙伴。在本研究中，我们利用AlphaFold3，对一个经筛选整理的睾丸表达蛋白文库中TMEM95与各个单独蛋白之间的相互作用进行了系统分析。我们鉴定出FIMP——一种受精必需的顶体膜蛋白——是TMEM95的高置信度相互作用伙伴。这两种蛋白通过其胞外结构域形成高亲和力复合物。利用单颗粒冷冻电镜，我们解析了人源TMEM95-FIMP胞外结构域复合物的结构，分辨率为3.1埃。FIMP的一个芳香性基序与TMEM95的一个保守表面结合，而该基序内的氨基酸替换会消除FIMP与TMEM95的结合活性。我们分离获得了一种生殖系样抗TMEM95抗体，命名为3A02，该抗体可结合人和小鼠TMEM95，并破坏TMEM95与FIMP之间的相互作用。通过解析人源TMEM95与3A02抗原结合片段复合物的冷冻电镜结构，我们发现3A02识别的是TMEM95上的FIMP结合位点。3A02的IgM形式和单链可变片段均可抑制小鼠精子与卵子的融合，且该作用独立于抗体大小，这表明TMEM95-FIMP界面对精子—卵子相互作用至关重要。综上，这些结果确立了人精子TMEM95-FIMP复合物的存在，并提示FIMP介导的TMEM95相互作用可促进哺乳动物受精过程中的膜融合。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.14.724122v1?rss=1

🏷️ 哺乳动物受精 TMEM95 FIMP 蛋白复合物 冷冻电镜 抗体抑制机制