对称性分析与祖先序列重建揭示ZIP金属转运体的对称易位通路及活性决定因素

膜转运蛋白通常表现出内部结构对称性，这反映了其通过基因重复与融合事件形成的进化起源，并且这一特征已被广泛用于推断其转运机制。然而，这一方法在ZIP（二价金属转运蛋白Zrt-/Irt-like protein）家族中的应用尚未得到充分探索；该家族对于痕量金属稳态至关重要。在本研究中，我们结合对称性分析与祖先序列重建来研究ZIP家族。我们表明，内部对称性广泛存在于原核生物ZIP蛋白中，并且在重建的祖先序列中更为显著，这支持了一条进化路径：现代8跨膜（TM）ZIP折叠源自祖先4跨膜蛋白的重复、结构域重排与融合。基于这一对称性框架，我们鉴定出ZIP折叠中一条连续且对称的金属转运通路，该通路由对称的入口位点、转运位点和出口位点构成，并界定了确保交替通达的闸门。将这一结构模型应用于人ZIP4后，我们得以识别构成闸门的残基；功能研究显示，外部门控中的两个残基（T529和V533）在调控金属转运中发挥关键作用。此外，与祖先序列的比较揭示出一组LIV-1亚家族特异性的金属螯合残基（D504、E541和D544），这些残基打破了祖先序列中的对称性。功能研究表明，这些残基在转运过程中发挥不同作用。综上所述，我们的研究表明，将ZIP家族的内部对称性分析与祖先序列重建相结合，有助于阐明金属转位机制，并识别赋予亚家族功能特化的特异性特征。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724914v1?rss=1

🏷️ ZIP金属转运体 膜蛋白对称性 祖先序列重建 金属离子转运 结构功能分析