巨噬细胞对于宿主抵御病原体至关重要。然而，结核分枝杆菌（Mtb）等病原体已经进化出改变巨噬细胞生理状态的机制，并将这些细胞作为其主要生存生态位。Mtb感染的巨噬细胞会上调多种代谢通路，包括谷氨酰胺代谢。我们此前表明，在小鼠结核病模型中，采用多效性谷氨酰胺代谢拮抗前药JHU083抑制谷氨酰胺代谢，具有双重的抗菌和免疫调节作用。在本研究中，我们利用单细胞RNA测序和LS-MS/MS代谢组学显示，JHU083介导的谷氨酰胺代谢抑制增加了Mtb感染肺组织中间质巨噬细胞的群体数量。JHU083处理还增强了这些巨噬细胞的炎症特征，同时降低了其免疫抑制性标志物。从代谢角度看，这些巨噬细胞表现出复杂脂质显著耗竭、游离脂肪酸积累，以及与β-氧化通路相关转录本表达增加。此外，JHU083处理还提高了巨噬细胞的吞噬活性，这一点是通过使用荧光标记的大肠杆菌作为诱饵进行测定的。总之，JHU083介导的谷氨酰胺代谢抑制可对巨噬细胞进行代谢重编程，增强其脂质利用和吞噬活性，这可能驱动了我们先前观察到的其抗分枝杆菌活性。
YS、LRV、MT、WRB和SPN声明不存在利益冲突。BSS是约翰斯·霍普金斯大学多项与谷氨酰胺拮抗前药（包括JHU083）及其治疗应用相关专利的发明人。这些技术已授权给Dracen Pharmaceuticals。R B.S.S.是Dracen Pharmaceuticals的联合创始人并持有其股权。上述安排已由约翰斯·霍普金斯大学依据机构利益冲突政策进行审查并批准。作者声明不存在其他竞争性利益。
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🏷️ 单细胞RNA测序 巨噬细胞 结核分枝杆菌 谷氨酰胺代谢抑制 代谢重编程 吞噬作用