TDP1在TOP2毒剂诱导的复制压力下驱动依赖于MRE11和非依赖于MRE11的末端切除

DNA-拓扑异构酶交联是由蛋白质与DNA共价结合形成的损伤，此类复合物可直接阻碍转录和复制，从而威胁基因组完整性。酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1（TDP1）和MRE11能够去除DNA-蛋白质加合物，但二者之间的功能关系仍不清楚。我们显示，TDP1和MRE11在细胞周期的S/G2期对依托泊苷诱导的拓扑异构酶II切割复合物（TOP2cc）的清除中呈上位性作用。依托泊苷诱导的TOP2cc在复制叉前方和后方形成，从而抑制复制叉推进。与此一致，在缺失TDP1的细胞中，或在抑制MRE11核酸酶活性时，复制叉推进均下降，而两种条件联合时观察到类似缺陷。此外，TDP1在MRE11下游促进DNA末端切除，并且以不依赖MRE11核酸酶活性的方式促进停滞复制叉处新生链的降解。相应地，TDP1缺失与MRE11抑制联合作用并未加剧细胞对依托泊苷的高敏感性。我们提供了证据表明，TDP1通过促进依赖MRE11和非依赖MRE11两种途径的DNA末端加工，刺激复制偶联的TOP2cc清除。总体而言，我们的结果表明，除其经典的水解酶活性之外，TDP1还促进由TOP2介导的复制阻滞的核酸内切切除。

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TDP1 在由 TOP2 毒剂诱导的复制应激过程中驱动 MRE11 依赖性和非依赖性的末端切除

Marcelo de Campos Nebel

doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728668

Marcelo de Campos Nebel 实验医学研究所

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发布于 2026 年 5 月 29 日。

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Marcelo de Campos Nebel

bioRxiv 2026.05.29.728668； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728668

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TDP1 在由 TOP2 毒剂诱导的复制应激过程中驱动 MRE11 依赖性和非依赖性的末端切除

Marcelo de Campos Nebel

bioRxiv 2026.05.29.728668； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728668

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728668v1?rss=1

🏷️ TDP1 MRE11 TOP2毒剂 复制压力 DNA末端切除 基因组稳定性