- 8 次围观
编码海人酸受体亚基 GluK2 的 Grik2 基因中的错义突变与神经发育障碍相关，但各个突变如何扰乱受体调控仍不清楚。为研究疾病相关的 GluK2 突变如何影响受体转运和信号传导，我们采用慢病毒方法，在大鼠原代神经元培养中敲低并替换内源性 GluK2，以带标签的野生型或突变型 GluK2 构建体进行表达。 我们表明，两种疾病相关的 GluK2 突变通过不同的分子机制破坏受体转运。与神经发育障碍相关的 A657T 突变损害受体折叠和组装，导致其滞留于内质网、发生蛋白酶体依赖性降解，并使细胞表面表达显著降低。相比之下，在孤独症患者中鉴定出的 C 端突变 M867I 明显降低了 S868 位点处依赖 PKC 的磷酸化。该突变并不阻碍受体成熟，但使 GluK2 的表面再分布与活动依赖性信号传导发生解偶联。因此，致病性 GluK2 变体可选择性地破坏受体生物发生或翻译后调控整合。 在功能上，这些突变以不同方式改变下游钙信号反应，将分子缺陷与受体输出改变联系起来。这些发现确立了 GluK2 C 末端作为突触受体稳态的关键控制节点，并说明离散突变如何使膜蛋白调控的不同层面发生解偶联。
GluK2中的疾病相关突变破坏了控制海人酸受体膜转运的区室特异性调控机制。 | bioRxiv
跳转至主要内容
首页 关于 投稿 提醒 / RSS 搜索此关键词 高级搜索 新结果
GluK2中的疾病相关突变破坏了控制海人酸受体膜转运的区室特异性调控机制。
Nora Ibrahim Alorf， Busra P Yucel， Kevin A Wilkinson， Jeremy Henley
doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728878
Nora Ibrahim Alorf 1 突触可塑性中心，布里斯托大学生物化学学院，生物医学科学大楼，University Walk，Bristol，BS8 1TD，英国；
Busra P Yucel 1 突触可塑性中心，布里斯托大学生物化学学院，生物医学科学大楼，University Walk，Bristol，BS8 1TD，英国；
Kevin A Wilkinson 2 突触可塑性中心，布里斯托大学生理学、药理学与神经科学学院，生物医学科学大楼，布里斯托大学，University Walk，Bristol，BS8 1TD，英国。
Jeremy Henley 3 布里斯托大学
通讯作者： j.m.henley{at}bristol.ac.uk
摘要
Grik2基因编码海人酸受体亚基GluK2，该基因中的错义突变与神经发育障碍相关，但单个突变如何扰乱受体调控机制目前仍不清楚。为探究疾病相关的GluK2突变如何影响受体转运和信号传导，我们采用慢病毒策略，在大鼠原代神经元培养中敲低并替换内源性GluK2，替换为带标签的野生型或突变型GluK2构建体。我们表明，两种疾病相关的GluK2突变通过不同的分子机制破坏受体转运。与神经发育障碍相关的A657T突变损害受体折叠和组装，导致其滞留于内质网、发生依赖蛋白酶体的降解，并使细胞表面表达显著降低。相比之下，在自闭症患者中发现的C端突变M867I显著降低了S868位点的PKC依赖性磷酸化。该突变不会阻碍受体成熟，但会使GluK2表面再分布与活动依赖性信号传导脱耦。因此，致病性GluK2变体可选择性地破坏受体生物发生或翻译后调控整合。就功能而言，这些突变以不同方式改变下游钙信号反应，将分子缺陷与受体输出改变联系起来。这些发现确立了GluK2 C端作为突触受体稳态的关键控制节点，并说明离散突变如何使膜蛋白调控的不同层面发生脱耦。
利益冲突声明
作者声明不存在竞争性利益。
已声明资助信息
BBSRC，BB/R00787X/1 Wellcome Trust，105384/Z/14/A 沙特阿拉伯教育部，博士奖学金
版权
该预印本的。 本文依据CC-BY 4.0国际许可协议公开提供。
查看讨论主题。
返回顶部
上一篇 下一篇
发布于 2026年5月29日。 下载 PDF 电子邮件
感谢您有意帮助传播bioRxiv上的内容。
您的电子邮件 * 您的姓名 * 发送至 * 请输入多个地址，每行一个，或使用逗号分隔。
您将要通过电子邮件发送以下内容
GluK2中的疾病相关突变破坏了控制海人酸受体膜转运的区室特异性调控机制。
邮件主题
（您的姓名）已从 bioRxiv 转发了一个页面给您
邮件正文
（您的姓名）认为您可能想查看 bioRxiv 网站上的此页面。
您的个人留言
验证码
此问题用于测试您是否为人工访问者，并防止自动垃圾信息提交。
分享
GluK2中的疾病相关突变破坏了控制海人酸受体膜转运的区室特异性调控机制。 Nora Ibrahim Alorf， Busra P Yucel， Kevin A Wilkinson， Jeremy Henley bioRxiv 2026.05.29.728878； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728878
分享本文： 复制
引文工具
GluK2中的疾病相关突变破坏了控制海人酸受体膜转运的区室特异性调控机制。 Nora Ibrahim Alorf， Busra P Yucel， Kevin A Wilkinson， Jeremy Henley bioRxiv 2026.05.29.728878； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728878
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728878v1?rss=1
🏷️ GluK2突变 海人酸受体 受体膜转运 神经发育障碍 PKC磷酸化 钙信号