人类分子与行为昼夜节律中的个体间差异，推动了在具有类人遗传多样性的模型系统中开展遗传解析。我们利用数百只 Diversity Outbred（DO）小鼠的原代皮肤成纤维细胞定量分析了细胞时钟表型；每只小鼠均携带由8个创始品系基因组组成的独特嵌合体。具体方法为对 Bmal1-荧光素酶报告基因（LumiCycle）进行纵向生物发光记录。提取了经典节律参数（周期、相位、振幅、阻尼），结果显示这些参数具有广泛变异性（遗传率为13–35%），且其变异范围超过创始品系。 我们采用 R/qtl2 进行了全基因组 QTL 定位分析（线性混合模型，纳入性别和实验组为协变量，控制亲缘关系，基于置换检验确定显著性，采用 1.5-LOD 支持区间）。结果在第12号染色体上定位到一个与振幅相关的提示性 QTL（LOD = 6.9；7.5–12.0 Mb），创始品系效应表明 C57BL/6J 与较高振幅相关，而 PWK/PhJ 与较低振幅相关。在该区间包含的21个蛋白编码基因中，Apob（载脂蛋白B）作为脂蛋白组装的一个受生物钟调控的决定因子，成为调控振幅的强候选基因。另一个与相位相关的 QTL 被定位于第1号染色体（支持区间为1.36 Mb），其创始品系效应呈分化模式（C57BL/6J、NOD/ShiLtJ、WSB/EiJ：相位延迟；PWK/PhJ、CAST/EiJ：相位提前），优先候选基因包括 Epha4（参与光信号同步化的 Eph 受体酪氨酸激酶）和 Acsl3。 在 GeneWeaver 中进行的整合分析表明，这些 QTL 基因集与先前定位于近端第12号染色体上的自主饮酒量和昼夜节律周期相关位点相联系，并揭示其与青少年特发性脊柱侧凸和精神分裂症的全基因组关联研究（GWAS）信号存在重叠，提示昼夜节律调控、代谢与神经行为性状之间可能共享通路。综上，这些发现界定了在高度重组群体中与细胞时钟表型相关的可重复基因组位点，提出了适于机制性后续研究的候选基因（Apob、Epha4/Acsl3），并展示了高遗传多样性小鼠遗传学如何将细胞水平的昼夜节律变异与复杂疾病生物学联系起来。
ryan.logan{at}umassmed.edu
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人类分子与行为昼夜节律在个体间存在差异，这促使研究者在具有类人多样性的模型系统中开展遗传解析。我们利用数百只多样化杂交群体（Diversity Outbred, DO）小鼠的原代皮肤成纤维细胞定量分析细胞时钟表型；每只小鼠均携带由八个创始品系基因组构成的独特嵌合体，并通过对 Bmal1-荧光素酶报告基因（LumiCycle）的纵向生物发光记录进行测定。我们提取了经典节律参数（周期、相位、振幅、阻尼），结果显示这些参数具有广泛变异性（遗传力为 13–35%），且其变异范围超过创始品系。我们使用 R/qtl2 进行了全基因组 QTL 定位分析（采用包含性别和实验组协变量的线性混合模型，控制亲缘关系，基于置换检验评估显著性，并采用 1.5-LOD 支持区间）。我们在第 12 号染色体上定位到一个与振幅相关的提示性 QTL（LOD 6.9；7.5–12.0 Mb），创始品系效应表明 C57BL/6J 对应较高振幅，而 PWK/PhJ 对应较低振幅。在该区间的 21 个蛋白编码基因中，Apob（载脂蛋白 B）作为脂蛋白装配的受时钟调控决定因子，成为振幅调控的有力候选基因。一个相位 QTL 被定位于第 1 号染色体（支持区间为 1.36 Mb），其创始品系效应存在分化（C57BL/6J、NOD/ShiLtJ、WSB/EiJ：相位延迟；PWK/PhJ、CAST/EiJ：相位提前），优先候选基因包括 Epha4（参与光相位同步的 Eph 受体酪氨酸激酶）和 Acsl3。GeneWeaver 中的整合分析将 QTL 基因集与先前在第 12 号染色体近端报道的自愿饮酒量和昼夜周期相关位点联系起来，并强调其与青少年特发性脊柱侧弯和精神分裂症 GWAS 信号的重叠，提示昼夜调控、代谢与神经行为性状之间可能存在共享通路。总之，这些发现界定了在高重组群体中与细胞时钟表型相关的可重复基因组位点，提出了可用于机制研究后续验证的候选基因（Apob、Epha4/Acsl3），并展示了高多样性小鼠遗传学如何将细胞昼夜节律变异与复杂疾病生物学联系起来。
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发布于 2026 年 5 月 29 日。
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多样化杂交群体小鼠中与细胞节律相关的基因组位点鉴定
Chen Fu， Sam-Moon Kim， Vivek Philip， Leona Gagnon， Colleen A McClung， Elissa Chesler， Ryan W Logan
bioRxiv 2026.05.28.728467； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.28.728467
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多样化杂交群体小鼠中与细胞节律相关的基因组位点鉴定
Chen Fu， Sam-Moon Kim， Vivek Philip， Leona Gagnon， Colleen A McClung， Elissa Chesler， Ryan W Logan
bioRxiv 2026.05.28.728467； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.28.728467
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.28.728467v1?rss=1
🏷️ 昼夜节律 QTL定位 多样性杂交小鼠 细胞时钟 候选基因鉴定