载脂蛋白E与阿尔茨海默病：风险、机制和治疗

阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease， AD） 是痴呆中最常见疾病类型， 随着人口老龄化的不断加剧， 其患病率正在迅速增加。在越来越多的遗传风险因素中，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是最普遍和最强的风险因素，在AD病例中约占3/4。ApoE是中枢神经系统脂质和胆固醇代谢的关键蛋白质，有三种不同亚型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，其中ApoE4是AD发病的高风险因素。ApoE4不仅影响神经胶质细胞中脂质的外排和分布，同时还影响神经元的脂质代谢，导致脂质稳态失衡。ApoE参与淀粉样前体蛋白（APP）的加工，促进早期β淀粉样蛋白（Aβ）的产生和斑块沉积。ApoE4还降低Tau蛋白溶解度，促使Tau异常磷酸化和聚集，导致神经原纤维缠结（NFTs），且表达ApoE4的脑区更易受到Tau扩散的影响。ApoE4通过激活NF-κB炎症通路，使小胶质细胞和星形胶质细胞转变为促炎表型，分泌促炎因子和氧化介质，诱发神经炎症。总而言之，ApoE通过影响Aβ斑块、Tau病理、神经炎症、神经可塑性及血脑屏障（BBB）等多途径参与AD神经病理，共同助推疾病进展。抗ApoE4抗体可以降低Aβ斑块的形成和神经炎症；二甲双胍、雷帕霉素、依诺肝素、二十二碳六烯酸（DHA）和他莫西芬等已批准使用的药物，显示出具有降低ApoE4和改善AD病理的潜力；使用反义寡核苷酸（ASO）和双链干扰小RNA（siRNA）技术的基因疗法，通过降低ApoE4的表达，可减缓AD病理。腺相关病毒（AAV）介导的ApoE2基因疗法通过在室管膜中表达ApoE2，以中和ApoE4的负面影响。中药白藜芦醇和水景苷通过ApoE修饰的脂质体纳米给药系统递送，提高了药物的BBB穿透性，为AD治疗提供了新手段。此外，通过靶向ApoE4与低密度脂蛋白受体（LDLR）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）受体的相互作用，可以间接调节ApoE4的表达水平，为AD治疗提供了新的视角。本文梳理近年来ApoE及其亚型在AD发病机制中的作用，并综述了抗ApoE的潜在治疗策略，以期为未来基于ApoE疗法对抗AD提供新的思路。