抑制剂胱氨酸结模式多肽的降糖作用及机制

糖尿病及其并发症严重影响人类健康和生活质量，其发病人数呈逐年上升趋势。目前市场糖尿病药物如二甲双胍等小分子化学药以及胰岛素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂等多肽药物在一定程度上控制患者血糖水平，但预防和治疗效果仍然不理想。新型理想的糖尿病治疗药物一直都是市场需求和研究热点。抑制剂胱氨酸结（inhibitor cystine knot，ICK）模式多肽是一类多功能环肽，具有三对保守的二硫键（C3-C20、C7-C22和C15-C32）形成紧凑的“结”结构，可以抵抗消化道蛋白酶的降解。近期研究显示，豆科植物来源的ICK模式多肽包括PA1b、Aglycin、Vglycin、Iglycin、Dglycin和aM1等，在细胞水平和动物水平展现出良好的糖脂代谢功能。机制上，ICK模式多肽通过激活胰岛素受体（insulin receptor，IR）/AKT信号通路促进肌肉和肝脏对葡萄糖利用，同时改善胰岛素抵抗，通过激活PI3K/AKT/Erk信号通路修复胰腺功能，从而降低血糖。鉴于ICK模式多肽的生物稳定性和降糖功效满足口服药物商业化要求，在理论上可以开发成天然口服糖尿病多肽药物。本文综述了ICK模式多肽的结构特性、调节糖脂代谢活性及机制的最新研究进展，为糖尿病口服多肽类新药开发提供参考。