异柠檬酸脱氢酶1 R132H突变型胶质细胞瘤及其维持端粒的代偿机制

异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）R132H是II-III级胶质瘤和少突胶质细胞瘤中最常见的突变基因。绝大多数IDH1^R132H突变型胶质细胞瘤并没有通过端粒酶的激活（在端粒酶逆转录酶TERT的介导下以RNA为模板延伸端粒长度）作为其端粒维持机制，而是通过一种依赖于同源重组（homologous recombination，HR）的代偿机制来维持端粒长度，该机制被称为端粒延长替代（alterative lengthening of telomere，ALT），目前关于ALT形成的机制尚不完全清楚。最近的研究表明，端粒Shelterin复合物组分RAP1和非同源DNA末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）修复因子XRCC1的表达在IDH1^R132H突变的胶质细胞瘤中均一致下调，导致端粒功能障碍并促进HR。同时，IDH1^R132H突变通过下调去甲基化酶KDM4B的活性水平，与α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁（alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）基因缺失协同作用促进ALT途径。基于这些研究，本文就突变IDH1^R132H的表达如何引发端粒功能障碍并改变端粒处的DNA修复途径偏好，进而与ATRX丢失协同作用促进ALT发生的机制进行综述。为临床靶向治疗IDH1^R132H突变型胶质细胞瘤提供参考。