泛素化在调控铁死亡中的作用

铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性的新的细胞死亡方式，越来越多的证据表明，铁死亡与各种病理状态有关，如神经退行性疾病、糖尿病肾病、癌症等，脂质过氧化驱动的铁死亡可能促进或抑制这些疾病的发生发展，细胞中抗氧化系统通过抑制脂质过氧化在抵抗铁死亡过程中发挥着重要作用。铁死亡的关键通路有以SLC7A11-GPX4为关键分子的氨基酸代谢通路、以铁蛋白或转铁蛋白为主的铁代谢通路，以及脂质代谢通路。铁死亡的发生受到细胞内蛋白质的调节，这些蛋白质会发生各种翻译后修饰，包括泛素化修饰。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）是细胞内主要降解系统之一，通过酶促级联反应催化泛素分子标记待降解蛋白，随后由蛋白酶体识别并降解目标蛋白质。UPS根据其降解底物的不同在调节铁死亡的反应中发挥双重作用。UPS通过促进铁死亡关键分子（如SLC7A11、GPX4、GSH）以及抗氧化系统成分（如NRF2）的泛素化降解从而促进铁死亡，也可以通过促进脂质代谢通路中相关分子（如ACSL4、ALOX15）的泛素化降解从而抑制铁死亡。本综述介绍泛素化修饰在调控铁死亡进程中作用的最新研究进展，总结了已发表的关于E3泛素连接酶和去泛素酶调控铁死亡的研究，归纳了泛素连接酶、去泛素酶调控铁死亡的作用靶点，有助于确定人类疾病中新的预后指标，为这些疾病提供潜在的治疗策略。