脑缺血后N-乙基马来酰亚胺敏感因子ATP酶失活致神经元自噬流障碍的病理机制

缺血性脑卒中是由脑血管梗塞引起的急性脑血管病，具有较高的发病率、致残率和致死率。研究发现，过度自噬或自噬不足均可导致细胞损伤。自噬包括自噬体的形成和成熟、自噬体与溶酶体融合、自噬底物在自噬溶酶体内的降解和清除，这些过程呈连续状态则称为自噬流。研究发现，脑缺血可导致自噬体与溶酶体间发生融合障碍，从而引发自噬流损伤。细胞内膜融合由3种核心组分介导，即N-乙基马来酰亚胺敏感因子（N-ethylmaleimide sensitive factor，NSF）ATP酶、可溶性NSF黏附蛋白（soluble NSF attachment protein，SNAP）及可溶性NSF黏附蛋白受体（soluble NSF attachment protein receptors，SNAREs）。当SNAREs介导自噬体与溶酶体融合后以非活性的复合体形式存留于自噬溶酶体膜，须被NSF再激活为单体后方可发挥新一轮的膜融合介导作用，而NSF是唯一可再激活SNAREs的ATP酶。新近研究表明，脑缺血可显著抑制NSF ATP酶活性，导致其对SNAREs再激活减少，这可能是自噬体与溶酶体间发生融合障碍并导致神经元自噬流损伤的病理机制。本文就NSF ATP酶失活导致SNAREs互作失调、自噬体与溶酶体融合障碍，以及蛋白水解酶向溶酶体的转运不足引发神经元自噬流障碍的病理机制进行阐述，并针对NSF ATP酶失活改善神经元自噬流的方法进行探讨，为提高脑卒中治疗提供参考并指明深入研究方向。