脑靶向寡核苷酸药物策略用于衰老相关脑部疾病治疗

寡核苷酸药物近10年发展迅速，已有多款应用于临床治疗。因其设计便捷、序列灵活、特异性高，有望解决许多靶点难成药的困境，并且其临床转化周期和成本较低，目前已成为新兴生物技术药物研发的前沿领域。脑部疾病包括多种目前无法治愈的疾病，如神经退行性疾病、胶质瘤、运动神经元疾病等，其中很多与年龄相关，被认为是衰老相关脑部疾病。因其病因复杂，许多靶点难成以药，同时由于脑部特殊屏障系统“血脑屏障”的存在，导致大部分药物无法实现脑部病灶的有效积累，众多小分子药物遭遇临床转化失败。寡核苷酸类药物的特异性和序列灵活性提供了新的成药可能性，但同样面临脑部递送的挑战。尽管目前已有多款寡核苷酸类药物应用于医疗市场，但脑靶向寡核苷酸药物仍然极为罕见，随着纳米递送和脑靶向基团研究的逐渐成熟，未来5~10年寡核苷酸药物用于脑部疾病治疗将成为可能。本文针对本领域重点话题如寡核苷酸药物临床批准的应用案例、脑靶向寡核苷酸药物的递送瓶颈和当前策略，以及衰老相关脑部疾病的寡核苷酸药物潜在靶点进行了梳理，同时对临床转化中的难点和面临的挑战展开了综述和讨论。