靶向蛋白质泛素修饰及降解在前列腺癌治疗中的机遇与挑战

前列腺癌是中国发病率增长最快的男性肿瘤，抗雄激素治疗耐药是导致前列腺癌患者预后差的主要原因。因此，解决耐药性难题是前列腺癌转化研究的关键问题。哺乳动物细胞利用泛素-蛋白酶体系统实现蛋白质的靶向降解。因此，前列腺癌中关键的癌基因如雄激素受体（AR）的上游泛素化调控因子（如去泛素化酶）是潜在的治疗靶点。然而，这些酶具有较广的底物谱系，存在脱靶的可能性。近来，基于泛素-蛋白酶体系统开发的蛋白质降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTAC）技术是最具前景和革命性的新型抗癌药物研发技术，能够利用特定E3泛素连接酶对靶蛋白进行降解而不影响其他底物。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC分子在克服耐药性以及针对不可成药的靶点方面拥有巨大优势。目前，针对AR的PROTAC降解剂已在II期临床取得了成功，靶向蛋白质泛素化及降解途径的新技术将有望为前列腺癌的临床治疗带来新的突破。