钙稳态调节蛋白2 Q87A突变增加抑郁易感性

钙稳态调节蛋白2（calcium homeostasis modulator 2，Calhm2）参与钙离子活动和ATP释放的调控. 本实验室的前期工作已经证实，Calhm2可以介导星形胶质细胞ATP的释放，在抑郁症的发生发展中起到重要作用. 为了进一步探究Calhm2在抑郁症发生发展中的分子机制，本文首先预测了Calhm2的ATP结合位点，即位于第87位点的谷氨酰胺（Q87），并将其突变为丙氨酸（A），建立了一个携带calhm2突变（Q87A）的小鼠品系. 随后，通过对原代星形胶质细胞的胞内和胞外ATP检测，发现Calhm2 Q87A突变导致星形胶质细胞ATP的释放下降；此外，通过对小鼠大脑海马切片的ATP检测，发现Calhm2 Q87A突变小鼠海马组织的ATP释放较正常小鼠下降；最后，通过给予慢性温和不可预知应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）来诱发小鼠抑郁样行为，发现Calhm2 Q87A突变小鼠抑郁样行为相对野生型小鼠表现得更为严重. 综上所述，本文发现Q87位点对Calhm2介导的星形胶质细胞ATP释放发挥重要作用，该位点的突变增加了外界压力刺激诱导抑郁样行为的易感性，进一步明确了Calhm2蛋白在抑郁症发生发展中的分子机制，为抑郁症相关疾病的诊断和治疗提供了新的理论基础.