血管化脑类器官的构建策略和挑战

脑类器官是在体外培养的由多能干细胞（pluripotent stem cells，PSCs）自组织形成的三维（three-dimensional，3D）神经培养物。相比传统二维（two-dimensional，2D）神经细胞培养，脑类器官能够更真实地模拟人脑细胞多样性、3D组织结构、神经网络功能活动等，且克服了动物模型在遗传背景和脑结构特征上与人脑的差异，在重现人脑特异性发育过程、病理特征以及药物反应等方面展现出独特优势，为研究人脑发育和神经系统疾病提供了重要模型。然而，传统脑类器官缺乏功能性脉管系统，导致中心区域氧气和营养物质供应不足，限制了其长期培养和功能成熟，且缺乏神经-血管早期相互作用限制了脑类器官准确建模人脑。近年来，血管化技术的引入显著改善了脑类器官的生理相关性。利用生物学方法（通过内皮细胞共培养、中胚层和外胚层共分化、血管类器官融合，在脑类器官中搭建静态血管网络）、组织工程技术（如通过微流控系统构建动态灌注血管网络，或通过3D打印技术构建人工血管网络）以及在体移植技术（借助宿主血管网络浸润形成具有真实血流灌注的功能性血管网络），研究者们成功构建了多种血管化脑类器官模型。这些模型不仅改善了脑类器官内部缺氧问题，促进其长期培养和成熟，还重建了神经血管单元，模拟了血脑屏障雏形，为研究神经血管疾病和药物测试等提供了高生理相关性平台。然而，实现长期连续功能灌注以及维持血管结构和功能成熟仍是该领域的主要挑战。本文系统总结了人神经血管发育过程和血管化脑类器官的构建策略，并进一步对不同血管化方法进行比较分析以突出其各自的优势和局限性。此外，本文总结了当前脑类器官血管化技术面临的主要挑战，并对其中存在的具体难点进行了讨论。最后，对其在疾病建模和药物测试中的巨大应用前景进行了阐述，讨论了当前血管化脑类器官研究中存在的主要争议和未解决的问题，并对未来研究的可能方向进行了展望。